Pós-ASH 2021: novos tratamentos para o câncer

O American Society of Hematology (ASH) 2021, realizada no finalzinho do ano passado, reuniu o que de melhor se produziu em termos científicos nos últimos anos sobre novos tratamentos para o câncer hematológico, incluindo mieloma múltiplo, linfomas e leucemias. Destaque para as terapias celulares e as terapêuticas com anticorpos B específicos.

Reunimos aqui alguns dos avanços que, em breve, devem se tornar realidade em hospitais e centros médicos voltados ao câncer, com base no webinar promovido pela Oncologia Brasil com os médicos Angelo Maiolini, professor de Hematologia da UFRJ, Guilherme Perini, hematologista do Hospital Albert Einstein, Evandro Fagundes, hematologista da UFMG, e Jayr Schimidt Filho, diretor de Onco-Hematologia do A.C.Camargo Cancer Center.

1. As terapias celulares são fonte de esperança no combate a diferentes tipos de cânceres de sangue, incluindo o mieloma múltiplo. Uma das  mais promissoras é aquela que produz anticorpos específicos para neutralizar um alvo pré-estabelecido. Nesse campo, a primeira a ser aprovada mundialmente foi a terapia anti-BCMA (antígeno de maturação de linfócitos B), mas o congresso ASH mostrou que outros alvos estão em estudo, incluindo anticorpos conjugados.

2. Ainda no universo da imunoterapia, muitos trabalhos foram apresentados durante o encontro anual do ASH. Um dos achados mostrou bons resultados na combinação de quimioterápicos. Foi o caso do daratumomab com lenalidomida e dexametasona (Dara-RD), que se mostrou promissor para pacientes mais idosos e inelegíveis para transplante. No caso de pacientes elegíveis para transplante, o daratumomab com bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (D-VRd) também teve bons resultados.

3. Para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, a combinação daratumumabe, carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-KRd) vem se revelando mais segura e altamente ativa. Na prática, essa terapia quádrupla com lena cria a oportunidade de vigilância como uma alternativa experimental para a carga de manutenção indefinida

4. O mieloma múltiplo (MM) é um câncer heterogêneo de células plasmáticas terminalmente diferenciadas que tipicamente expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas, como BCL-2. O venetoclax, um inibidor oral de BCL-2 altamente seletivo e potente, induz apoptose em células do MM e, quando combinado com bortezomibe e dexametasona, mostrou eficácia promissora em alguns pacientes com MM recidivante/refratário. Segundo atualizações mais recentes, o Ven adicionado ao bortezomibe e dexametasona, apesar de um aumento de mortalidade em comparação com placebo nos pacientes em geral, mostrou melhora da sobrevida livre de progressão em pacientes com translocação 11-14 ou BCL2 alto, com um perfil benefício-risco favorável.

5. Para o tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B, o conjugado polatusomabe vedotina em combinação com rituximabe, ciclofosfamida e doxorrubicina e prednisona (pola-R-CHP) mostrou resultados animadores para idosos e pacientes com Índice de Prognóstico Internacional (IPI) de 3-5. Não será para todo mundo, até por questões econômicas.

6. O glofitamab é um anticorpo biespecífico de envolvimento de células T que possui uma nova estrutura 2:1 com bivalência para CD20 em células B e monovalência para CD3 em células T. O glofitamab, em monoterapia ou combinado com obinutuzumab, produziu taxas de resposta impressionantes em pacientes com múltiplos linfomas foliculares recidivantes ou refratários.

7. O mosunetuzumab é um anticorpo biespecífico CD20xCD3 (Ab) que redireciona as células T para eliminar as células B malignas. Em alguns pacientes com LF, induz remissões profundas e duradouras.

8. Após acompanhamento prolongado, a quimioterapia sequencial com pembrolizumab e seguido doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) continua sendo uma estratégia altamente eficaz no tratamento de primeira linha de Linfoma de Hodgkin clássico, com 100% dos pacientes sobrevivendo sem recidiva.

9. As células T geneticamente modificadas (CAR-T) tem potencial para beneficiar portadores de diversos tumores sanguíneos, incluindo LLA e MM. Mas os trabalhos mais tangíveis se concentram no linfoma difuso de grandes células B recidivados ou refratários. Durante o congresso da ASH, o que se viu é que esse tratamento imunoterápico tem potencial para ser incorporado já na segunda linha.

10. Entre os trabalhos apresentados destaque para o lisocabtagene maraleucel (liso-cel) para pacientes refratários primários ou com recaída precoce e o axicabtagene ciloleucel (axi-cel). No caso do axi-cel, a expectativa dos estudiosos é que, ao administrar a terapia com células T CAR como uma linha inicial de tratamento, seria possível reduzir a quantidade de quimioterapia a que os pacientes são expostos e levá-los rapidamente a uma terapia definitiva que pode erradicar o linfoma por muitos anos, senão para sempre, sem um transplante de células-tronco.

11. O tratamento da LLC vem mudando, com a migração de novas terapias para linhas mais precoces. Esse redesenho da abordagem terapêutica decorre do avanço dos biomarcadores, como avaliação citogenética, status mutacional do IGVH, identificando pacientes elegíveis a esses medicamentos e norteando o sequenciamento de seus tratamentos

12. A combinação de ibrutinibe com venetoclax em primeira linha é um regime apenas oral, uma vez ao dia, sem quimioterapia, que fornece respostas profundas em pacientes com LLC. Com mecanismos de ação distintos e complementares, eles trabalham sinergicamente para mobilizar linfonodos e nichos linfoides, aumentar a morte celular e eliminar populações de células cancerígenas distintas. São resultados animadores.

13. Dados preliminares sugerem que as combinações venetoclax e obinutuzumabe (GVe) e venetoclax, obinutuzumabe e ibrutinibe (GIVe) também apresentaram resultados promissores para pacientes sem tratamento na comparação com quimioimunoterapia.

14. Regimes baseados em venetoclax também marcaram as apresentações de LMA no Ash 2021. Dados preliminares sugerem que a combinação de magrolimabe com venetoclax e azacitidina é segura, com boas taxas de resposta e de sobrevida, principalmente nos pacientes com TP53 mutado.

15. Nessa linha, a combinação de venetoclax com cladribina com AraC em baixas doses, alternando com 5-azacitidina em pacientes mais velhos ou unfi t com LMA recém-diagnosticada foi bem tolerado e produziu altas taxas de resposta, com uma doença residual mínima negativa durável.

16. Resultados em estágio inicial com ivosidenib e venetoclax com ou sem azacitidina sugerem uma resposta citogenética completa alta com um perfi l de segurança tolerável em pacientes com malignidades mieloides com mutação de IDH1.

17. O regime triplo de azacitidina, venetoclax e gilteritinibe para pacientes com LMA com mutação em FLT3, parece particularmente encorajador no cenário da linha de frente. A taxa de remissão completa chegou a 80%.

18. A indução e consolidação da quimioterapia de indução multiagente com fludarabina, citarabina, G-CSF e idarrubicina (FLAG-IDA) combinada com o inibidor BCL-2 venetoclax resulta em morte celular leucêmica sinérgica, com resultados animadores em pacientes com LMA recém-diagnosticados.

19. Resultados preliminares indicam que venetoclax mais decitabina é um regime eficaz, de baixa intensidade e bem tolerado para adultos jovens com LMA de risco adverso recém-diagnosticados.